更新时间2018-12-09 04:36:33
日常生活中偶尔会听到有人说“平路摔跟头”或者“阴沟里翻船”这些话，就是提醒我们，生活中的细节把握不好也会带来麻烦。GMP规范的实施也是这样。实施GMP，必须充分地关注药品生产和管理的细节，更需要革新我们的理念：药品关乎生命，药品生产无小事，关键在于我们有没有足够重视。
实施GMP要求落实对细节的管理、细化对操作的管理、细化药品生产和质量管理过程中的质量风险管理。这是药事监管的需要，也是药品生产本身的需要。而药品质量风险管理正是GMP规范的落脚点，是促成药品生产企业与药品监管机构达成一致管理意见的有效工具。
我们的原料药生产线能否生产出合格产品呢？答案是肯定的。但在药品生产过程中会存在种种质量风险，影响生产进程或产品质量及其判定。如何按照GMP的要求，管理好药品生产的质量风险？结合药品质量风险管理的实际，本文将探讨药品生产的质量风险分类及其管理要点。
对各步骤按类别进行质量风险分析
GMP规范第五条明确了药品质量风险管理的一个基本原则，那就是质量风险应按产品品种的分类进行管理。
在实施GMP过程中，药品质量风险应该进一步分解，分解得越细，越便于管理。参照GMP规范第三条，药品生产中需要控制或防止的风险有：污染、交叉污染、混淆、差错。可以说，这四类风险就是对产品安全性、有效性的进一步夯实。当然还可以再细分，比如污染可分为微粒污染和微生物污染。由于微生物在自然界分布的广泛性，微粒污染的同时往往就意味着微生物的污染，只是将其分开来，所指的侧重点不同。
药品生产的同时必须要考虑到以人为本和绿色生产，所以对工作人员健康的危害和环境污染都需要纳入质量风险范畴进行管理。
综上所述，药品生产的质量风险至少有以下七大类：
第一类质量风险：污染（包含微粒污染、微生物污染）。这类风险主要是指增加产品中微粒或者不溶性微粒的风险。虽然产品的质量标准最终只有不溶性微粒，但考虑到微生物污染的控制、环境洁净度级别的要求，同时也需要考虑微粒的风险。比如，大批量药液泵转移的时候，转移前的罐体（容器）就应该考虑密封的同时加上呼吸器，以保证药液在转移过程中，没有环境中的微粒（微生物）无意间进入到药液中去。这类质量风险因素的管理措施主要是密封容器或采取保护措施，以隔绝外界潜在的污染。
第二类质量风险：交叉污染。主要是同一设备（生产线）用于生产不同产品时，可能带来的产品间彼此污染而出现质量问题的风险。这里的生产不是单纯意义的生产，比如共用的容器或者搅拌桨都可能造成交叉污染。这类质量风险因素的管理措施主要有：进行有效的更换品种的清洁验证；对于可拆卸的部件，应分品种独立密封保管，分品种使用；一次性的部件或用品，应坚决一次性使用后废弃。
第三类质量风险：混淆。这类质量风险是将不同标识的原辅料或标签混合在一起。可以采用一定的方法将其逐一区分开。
第四类质量风险：差错。
张冠李戴这类质量风险可造成严重的后果，且不容易识别。需要高度警惕和内部控制。
混淆及差错类质量风险因素的主要管理措施有：生产前后做好清场及生产现场的检查；及时更换有关的标识及标签管理；采取切实有效的隔断措施。
第五类质量风险：质量可控。在原料药生产过程中，所有造成副反应或者逆反应增加的因素都属于这一类质量风险，因为它们使得产品质量受控的程度降低。这类质量风险的后果很严重，一般需要进行相关的确认与验证活动，在保证产品质量的同时提高生产效益。
第六类质量风险：人员危害。这类质量风险要求企业强化生产人员的劳动保护。这在GMP及其他法规中都有明文规定。
第七类质量风险：环境污染。这类质量风险将污染环境，带来各种的环境问题，要求企业从源头做好环境保护。
为更好地进行质量风险管理，建议对产品生产的各个步骤，按照质量风险的分类进行矩阵式的分析。如果某一因素可能存在几方面的质量风险，应该按照本管理规程的要求逐一进行质量风险分析及控制。
质量风险分级后的管理
对于质量风险的具体管理，GMP规范仅一句话（第十五条）：质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。具体的质量风险评估及分级，有很多文章进行了讨论，这里要讨论的是质量风险分级后的管理。
结合GMP其他方面的要求来看，质量风险分级后的管理大致可以按照下面的方式来进行：
⑴所有的质量风险因素均应写入标准管理、标准操作规程的内容中，以确保其得到有效的管理和控制。
⑵质量风险等级为“中等风险”的因素，在相应的培训讲座中应明确写出来，参与培训的工作人员均需要了解“中等风险”级别的质量风险因素及其控制措施。“中等风险”级别的质量风险因素的控制必须要在操作记录中有相应的记录来显示。
⑶质量风险等级为“高等风险”的因素，在相应的培训讲座中也应明确写出，并且作为培训的考核重点进行反复考察，务必使工作对“高等风险”要素了然于胸。“高等风险”级别的质量风险因素的控制必须在批生产记录中有明确记录，并且在年度质量风险管理报告、年度质量回顾报告中进行相应的评估。其控制措施的效果均需在相应的确认与验证项目中进行确认。
质量风险管理的文件与记录，需要形成文件体系，并纳入企业的质量管理体系中。
做好质量体系持续改进
新版GMP的特色之一，就是围绕质量风险管理增设了一系列的制度，主要有变更控制、偏差管理、预防和纠偏措施（CAPA）。这里不探讨质量体系的问题，而是要进一步说明与质量风险管理有关的内容。
讨论质量风险的大前提是所有的文件、设计方案、规程、管理措施、生产组织方式都是已经充分完善且是先进、符合规范要求的。在这个大前提下，任何一个设备的变更、文件及记录的修改、管理措施、生产组织方式的调整，都有违背已经批准的方案的嫌疑，有可能增加产品质量的风险，所以，必须对变更或调整进行必要的风险评估、审核。
变更控制的关键在于生产管理的基础落脚点在哪里，找准其落脚点后才能讨论是不是属于变更的范围。变更控制的重点是要确定哪些项目的变化属于变更控制的范畴。从这个角度看，文件、规程、方案的变更历程作为其归档的一部分，一起管理是很重要的。
至于偏差的发生，本身就已经偏离了经批准的方案，带来了一定的药品质量风险。为保证产品的质量，需对偏差所带来的风险进行评估，根据评估结果决定产品的处理方式或者另外增加取样检测计划，还需要采取必要的预防措施，避免类似的偏差再次发生。需要说明的是，GMP范畴的偏差不一定非要是本车间发生的偏差，可以是行业内其他生产线发生的偏差或者国家管理机构明确发布的有关偏差情况，都可能成为车间管理的判定偏差依据。
此外，确认与验证是质量保证措施的核心，而确认与验证工作的深度是由质量风险评估来决定的。对于药品生产的设备及公用系统来说，风险评估的主要方法是系统影响性分析以及在此基础上建立的验证管理及验证状态的维持。该方法将系统分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。如具备以下任何一项标准，即表明系统具有“直接影响”：⑴系统与产品直接接触（如空气质量）；⑵系统用于提供某种辅料，或用于生产某种配料或溶剂，如WFI；⑶系统用于进行清洁或灭菌操作（如洁净蒸汽）；⑷系统用于保持产品的状态（如氮）；⑸系统用于生成用来判定产品是否合格的数据（如电子批记录系统，或关键工艺参数图表记录仪）；⑹系统属于可影响产品质量的工艺控制系统（如PLC、DCS）而且没有可独立验证控制系统性能的系统。
结语<<<
生产企业要抓好质量风险管理工作，不外乎从三个方面入手：⑴设备及公用系统的影响性分析，这方面的实施比较容易，主要是评估系统及设备对产品生产的影响，进而确定药品生产相关的确认与验证工作；⑵药品生产的质量风险分析与管理，将药品生产相关的质量风险划分为七大类，依次按照经批准的工艺规程进行各个工序及岗位操作的质量风险分析与评估，形成系统的产品质量风险管理知识，在生产管理中需要配备足够的资源和采取相应的措施；⑶立足于经批准的文件、设计方案、规程、管理措施、生产组织方式进行的变更控制及偏差管理，这类风险的管理重点是考虑如何充分有效地界定变更控制及偏差管理的范围。
通过分门别类的采取全面有效的质量风险管理措施，使我们对药品生产线及药品生产组织的各个环节的质量风险都了然于胸，进而采取合理配套的药品质量风险管理措施，将质量风险降低最低。这才是GMP规范全面要求实施质量风险管理的最终归宿。
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